21款奔驰迈巴赫GLS600提供四座和五座两种布局其中四座车型第二排独立座椅相比普通版GLS更加靠后，并且带有巨大的腿拖，其后排座椅最大倾斜角度大43.5度，后排腿部空间最大达1.34米。中央由冰箱、控制台、储物空间和手机无线充电台等进行贯穿呈现出类似于迈巴赫S级一样的头等舱设计。

21款美规版奔驰迈巴赫GLS600在静谧性方面，全新梅赛德斯-迈巴赫GLS SUV不仅采用了整车降噪组件和填充吸音材料的轮胎，使用夹层玻璃的风挡也具有隔音效果，同时可以反射紫外线。多区域空调系统的轻微噪音也被 考虑在内，因此风扇电机采用了橡胶轴承。在静谧的车内环境中，带有26个扬声器、双向车内通讯系统和主动式降噪功能的Burmester?高端3D环绕立体声音响系统（全新GLS 600 4MATIC礼尚版标配），让纯净音质得以完美展现。

内饰也极尽奢华，奔驰常见的全尺寸液晶屏联屏设计也用在了迈巴赫GLS600上，科技感十足。车内大面积采用顶尖真皮和木纹等材料，加入了自家香氛系统以及柏林之声环绕式音响。原本奔驰在豪华质感上就已经属于业内顶尖水准了，而迈巴赫作为奔驰的顶尖品牌，这方面还要更胜一筹，坐进去感觉就是坐进了头等舱。

21款奔驰迈巴赫GLS600的车尾厚重敦实和新一代GLS区别不大，两条横向镀铬装饰条与后杠下方双边共两出的排气设计，全车B7级防弹车身侧面造型很扎实看起来很厚重，并在D柱之上镶嵌迈巴赫专属LOGO。